Imouto Sae Ireba Ii. handelt von dem alltäglichen Leben Itsukis, einem Romanautor und „modernen Pygmalion“, der Tag ein Tag aus daran arbeitet, die ultimative kleine Schwester zu erschaffen. Umgeben ist er dabei von ganz verschiedenen Leuten: ein wunderschönes Schriftsteller-Genie, das in ihn verliebt ist, seiner Klassenkameradin, die für ihn mehr wie eine große Schwester ist, einem männlichen Schriftsteller und einem sadistischen Steuerberater sowie seinem Redakteur. Diese stehen allerdings alle unter ständiger Beobachtung durch Itsukis jüngeren und perfekten Stiefbruder Chihiro, der seinerseits aber ein großes Geheimnis besitzt …