Als der junge Krieger Ashitaka versucht, sein Dorf vor einem zum Dämon gewordenen Keiler zu beschützen, wird er von einem tödlichen Fluch befallen. Um sein eigenes Leben zu retten, reist er in Richtung Westen, wo er sich von den dort lebenden Göttern Hilfe erhofft. Kurz nach seiner Ankunft findet er sich jedoch inmitten eines Konfliktes wieder: Die tierischen Waldbewohner stehen den Menschen gegenüber, die den Wald zerstören, um an die metallischen Rohstoffe zu gelangen. Hierbei werden die Tiere von Prinzessin Mononoke, einer Frau, die von Wölfen aufgezogen wurde, angeführt. Ashitaka versucht, die am Konflikt Beteiligten zu verstehen und das Blutvergießen zu stoppen; dies wird dadurch erschwert, dass ihm von beiden Seiten stets vorgeworfen wird, den jeweiligen Gegner zu unterstützen. Die Lage droht vollkommen zu eskalieren …